2008年初，新垣结衣随着电影走红，并接连获得电影新人奖得主，唱片、戏剧也有不错的成绩。因《恋空》等电影接连获得电影新人奖得主。同年，与山下智久、户田惠梨香等共演《Code Blue直升机紧急救治》，是继2005年的《龙樱》后再次与山下智久共演。10月11日，与内藤刚志、柄本时生等主演的电影《应援少女》首映。个人首张单曲《Make my day》在公信榜拿下亚军，而日本告示牌排行榜更登上冠军。
2009年初，新垣结衣与松本润共演《Smile》，在剧中饰演失声少女，因此剧获得助演女优赏。1月10日，参演的《Code Blue新春特别版》播出。年中推出第二张专辑《Hug》。
2010年初，新垣结衣与山下智久、户田惠梨香等共演《Code Blue直升机紧急救治第二季》，也是她首次有作品拍摄续集。年中，与生田斗真拍摄电影《花水木》，其间新垣结衣到加拿大、纽约等地取境。为配合电影而推出书籍《The Three Little pigs》，此书籍是由新垣结衣亲自绘画。8月21日，主演的电影《花水木》在日本上映。同年推出的第三张专辑《虹》，当中收录了自己主演的电影《花水木》的主题曲，其中两首歌是新垣结衣亲自填词。
2011年，新垣结衣秘密拍摄阿部宽主演的推理电影《剧场版新参者：麒麟之翼》，也是继2005年《龙樱》后再次与阿部宽合作。6月中，首次单独主演夏季月9剧《全开女孩》，共演的有関ジャニ∞的锦户亮和药师丸博子等。7月11日，与锦户亮、药师丸博子、荒川良良等主演的电视剧《全开女孩》在日本首播，在剧中饰演外资律师事务所新人律师鲇川若叶。她也凭借该片登上日本杂志《TVFAN》的8月号新刊封面。10月28日，与阿部宽、黑木明纱、沟端淳平等主演的《剧场版新参者：麒麟之翼》在日本上映，在电影中饰演杀人事件嫌疑犯的恋人中原香织，与扮演刑警加贺恭一郎的阿部宽上演对手戏。12月9日，新垣结衣与贺来贤人、夏菜、长谷川京子主演的电视剧特别篇《乱马1/2》真人版上映，在剧中饰演天道茜。
